三主粮全胚芽裸燕麦对2型糖尿病患者的干预效果(一)-凯时网官网开户

三主粮全胚芽裸燕麦对2型糖尿病患者的干预效果(一)

2013-07-24

项目结题报告


项目名称:三主粮全胚芽裸燕麦对2型糖尿病患者的干预效果

           及其他慢性疾病相关效果研究

      委托方:内蒙古三主粮天然燕麦产业股份有限公司

     受委托方:北京市营养学会

     中国食品科技学会营养支持委员会

      实施方:北京大学公共卫生学院营养与食品卫生学系

项目负责人:李勇

   项目实施时间:2011年6月1日 至 2012年5月30日



对2型糖尿病患者干预效果研究

  本项目已经按照预定计划完成,对计划书中的假设进行了验证和结果判断。本项目以50-65岁t2dm患者为受试者进行随机、多组平行的前瞻性人群试验。通过30天集中式管理和密集型干预,探讨系统化饮食控制对t2dm患者的干预效果及有机全胚芽裸燕麦结合系统化膳食控制是否会有更好的效果,以期为t2dm患者mnt中多种饮食因素的有效联合应用及onog的进一步开发利用提供依据。正式进入试验受试者445人,随机分为常规对照组(试验前后两次常规指导,无其他干预措施)、膳食控制组(结构化膳食方案结合密集型健康教育)、50g-onog膳食控制组(膳食控制基础上以50g有机全胚芽裸燕麦替代相应主食)和100g-onog膳食控制组(膳食控制基础上以100g有机全胚芽裸燕麦替代相应主食),按照研究方案给予相应干预并进行相应指标测定,持续30天。研究发现,作为糖尿病防治的驾辕之马,饮食控制在糖尿病管理中发挥着重要作用。同时,在膳食控制基础上以适量的有机全胚芽裸燕麦替代部分主食对于t2dm患者的病情改善更为有效。

  糖尿病(dm)是由遗传和环境因素共同作用而引起的一组以糖代谢紊乱为主要表现的内分泌代谢疾病,其中2型糖尿病(t2dm)占90-95%。目前,dm已被列为继心血管疾病和肿瘤之后的第三大慢性非传染性疾病,成为世界范围内,尤其是发展中国家,严重威胁人类健康的公共卫生问题和巨大经济负担[1-4]。根据国际糖尿病联合会(idf)的报告,至2011年,全球dm患者(20-79岁)已达3.66亿人,其相关医疗费用开支占年度医疗费用总额的11%,达4650亿美元;到2030年,以上两项数据将分别高达5.52亿人和5950亿美元[1]。中国现已成为世界dm第一大国。随着近年来社会经济飞速发展,由于饮食习惯改变及运动缺乏等原因,dm发病率不断升高,至2008年,中国患有dm的成年(20岁以上)人口为9240万,患病率9.7%,另有1.482亿人处于糖耐量受损期,相关医疗费用达1734亿人民币[3,5]

dm及其并发症严重损害着患者的生命质量,尽管目前尚没有治愈方法,但具有里程碑意义的糖尿病控制和并发症试验(diabetes control and complications trial,dcct)[6]和英国前瞻性糖尿病研究(united kingdom prospective diabetes study,ukpds)[7]表明,制定有效治疗方案,加强dm病程发展中的一级和二级预防,强化控制血糖,对减少和预防dm各种并发症的发生具有重要作用。根据美国糖尿病协会(ada)发布的《糖尿病医学治疗标准2010版》,医学营养治疗(mnt)能够有效改善疾病结局,与药物治疗相比,具有相对低廉的治疗成本和较少的副作用,应该成为贯穿整个t2dm病程管理的重要组成部分和基本治疗手段[8]。寻找更安全、有效的食物或食品以早期防治t2dm及其并发症的发生,亦成为生命科学研究领域的重大课题。

通过配餐、健教等方式改善t2dm患者的膳食习惯和成分是mnt的重要环节。关于饮食模式和t2dm之间的关系已被公认。多项人群研究表明,一些特定膳食模式,包括限制总能量、低脂肪和高纤维素(特别是水溶性膳食纤维)摄入,对于t2dm防治有效[9-12]。然而,目前的相关研究多关注以上某一种特定膳食模式对t2dm的作用效果,少有研究关注几种不同因素的联合作用,且针对t2dm病人膳食的理想构成模式亦仍未明确

另一方面,流行病学资料及干预研究发现,食用全谷物食品对慢性非传染性疾病的防治具有重要作用,增加全谷物食品的摄入对于血糖控制的潜在作用成为近年来的研究热点之一。全谷物及全谷物食品含有完整谷粒所有基本成分(麸皮、胚芽和胚乳)及天然营养素(全谷物协会 2004)[13]。根据美国膳食指南(2010版)建议,全谷物食品应至少占每天推荐谷物摄入量的一半,即3-6份(相当于48-96 g)[14]。与之类似,中国老年人膳食指南(2010版)推荐老年人每日摄入杂粮或粗粮50-100 g[15]。近期de munter[16] 和 mellen 等人[17]的2个关于前瞻性队列研究的综述分别表明,补充全谷物摄入(分别增加2 份/天以及从0.2 份/天增至2.5 份/天)分别降低t2dm和心血管事件风险的21%。目前,以全谷物摄入部分替代经精细加工的主粮,在t2dm的mnt方面的作用和机制,以及其种类和剂量选择,尚需进一步研究阐明。

在全谷物食品的诸多种类中,燕麦以其在营养成分方面的优势,成为全谷物的良好选择。燕麦,是一种对生物机体的生命活动有益或具有生理作用的全谷物,同时也是《时代》杂志2002年推荐的十大健康食物之一[18]。与其他全谷物类似,燕麦是许多功能营养素的良好来源,并含有更为丰富蛋白质、必需及多不饱和脂肪酸、b族维生素、矿物质以及膳食纤维尤其是beta(β)-葡聚糖。多项研究提示了在食品中添加燕麦粒或燕麦麸可能有助于改善食物的营养并对dm、心血管疾病及腹腔疾病等多种疾患有治疗作用[19]

食用燕麦主要分为带稃型皮燕麦(avena sativa l.)和裸粒型裸燕麦(avena nuda l.)两大类,主要集中产区在北半球温带地区[24]。我国是裸燕麦的发源地和主产国,而世界其它国家种植的主要是皮燕麦。在西方国家,燕麦摄入是全谷物的主要来源;其所食用的大多数是皮燕麦制品,比如燕麦片、富含燕麦纤维的面包,燕麦卷等[20-22]。而由于各种原因,中国目前的燕麦摄入量相对较低。与皮燕麦相比,裸燕麦没有不可食用的颖壳部分,其化学和营养组成在某些方面更有优势且更易加工[23]。研究表明,燕麦品种、产地及气候环境变化均会对燕麦营养乃至功能成分产生影响,由于受环境、加工等多种因素影响,燕麦所含的营养成分会发生改变,特别是维生素出现不同程度的丢失,导致其营养价值下降,同时功能也会有所差异。然而,目前关于燕麦的健康功效学研究所使用的均为皮燕麦或其制品[25-28]目前对裸燕麦的研究主要涉及良种选育、β-葡聚糖等营养素的分离提取和凝胶特性,以及体外抗氧化功能的测定和动物试验等,尚未见裸燕麦健康相关作用方面的人群研究(教育部科技查新工作站2011年12月《科技查新报告》结果见附件1)。

既有关于皮燕麦及其制品的多项研究提示,燕麦具有较高的营养价值和保健作用,在降低胆固醇、控制血糖和改善便秘方面可能具有效果[24]。燕麦富含的可能发挥健康功能因子包括:可溶性膳食纤维、蛋白质和脂肪、以及潜在的抗氧化及抗炎成分(如硒元素、维生素e、多酚类、多糖类)等[29-31]。在对以上健康效应研究中,皮燕麦食品的降血脂作用和心血管保护功能相关研究报道较多。美国食品和药品管理局(fda)和英国联合健康声明行动(jhci)分别在1997和2004年确认了燕麦β-glucan的降胆固醇性质,允许燕麦食品无需批报,就可以进行以上功效宣传。一篇关于过去13年相关研究的综述表明,不少于3 g /d的燕麦β-glucan摄入,分别使总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平平均降低5% 和 7%[32]。而目前观察皮燕麦与t2dm之间关系的实验相对较少。其中2个研究报道了皮燕麦麸皮或纤维食品具有相对低的生糖指数和胰岛素应答[20,33],提示其控制血糖的功能机制可能与皮燕麦中丰富的可溶性膳食纤维,尤其是β-glucan有关;但其实验样本量小(每组n<20)、干预期短(不超过3 天),尚不能反映皮燕麦食品对于t2dm干预的长期效果。而少数干预期较长的研究在皮燕麦对血糖控制效果方面尚存在争议。例如,1个1996年的以8名t2dm患者为研究对象的交叉设计实验(每个时相12周)显示[34],富含燕麦麸皮的面包产品(含有9 g/d可溶性纤维)能够降低餐后血糖及胰岛素水平;而在另一项为期8周的平行对照实验中[24],3.5 g/d皮燕麦β-glucan加入汤中,发现其对t2dm患者的空腹血糖和糖化血红蛋白水平尚无明显的改善作用。

另外,关于皮燕麦与t2dm关系的现有研究中,尚有以下问题值得关注:

(1)皮燕麦摄入的形式遵循西方饮食习惯,多为燕麦提取物(通常富含β-glucan)

或其二级产物,难以说明燕麦的作用机制及其所含多组分的协同作用,且有

可能在加工提取过程中造成不必要的营养损失,降低了燕麦本身的效用 [35]

(2)关于燕麦的功效研究,多围绕β-葡聚糖展开,有关其他组分功能性质或

者将燕麦作为全谷物干预的研究报道却很少。实际上,除了β-葡聚糖外,

燕麦籽粒中富含的可能发挥健康功能因子还包括植物蛋白、不饱和脂肪酸、

单糖、蒽酰胺以及潜在的抗氧化及抗炎成分(如硒元素、维生素e、多酚类、

多糖类)等;

(3)在实验设计方面,前人研究大多数以自由生活的受试者为研究对象,可能

造成质量控制方面的困难,如干预期间基础饮食摄入、所接受健康教育和其

他生活方式等混杂因素在各组间不平衡,从而产生偏倚。

参考以上信息可知,在目前的相关研究中仍有以下一些问题值得关注:

①尽管目前mnt已被证实在t2dm病程管理中有重要作用并被大力提倡,但针对t2dm病人膳食的理想构成模式仍未明确,且大多数研究仅限于关注其中某些单一的饮食因而未涉及不同因素的联合作用和整体效果;

②从研究数量、研究设计及研究结果角度考虑,可能成为全谷物部分替代其它主粮良好选择的燕麦(尤其是裸燕麦)与t2dm关系的相关研究目前仍存在空白和缺陷,需要进一步研究和探讨。

为解决上述问题,本课题拟采用随机、多组平行对照设计的前瞻性干预试验通过30天短期集中式管理和密集式干预,探讨系统化膳食控制及有机全胚芽裸燕麦(organic naked oat with whole germ, onog)对t2dm患者的干预效果;并结合onog全营养成分分析推测其可能的功效成分和作用机制。

本研究相关成果的取得可能对mnt中多种饮食因素的联合应用,以及全谷物或粗粮代替部分主食所选择的种类及其有效剂量提供重要依据和建议;onog在t2dm的mnt中的潜在作用研究,使其在基于膳食控制的公共健康政策制订,减轻药物治疗途径的经济负担和副作用,以及实现广泛种植对农业生态改善作用等方面,可能具有更加深远的研究意义;另外,在长期随访过程中可以获得t2dm队列人群生物样本、生活环境及膳食生活方式等的系统监测数据,建立t2dm队列人群膳食生活方式信息库和长期信息跟踪收集机制,为中国居民的慢性病预防控制策略制定积累基础数据,提供新的思路、方法和理论依据。

对有机全胚芽裸燕麦的营养成分进行分析,并与其他常见杂粮进行比较,结  

合人群试验推测其可能功效成分;

通过膳食控制组和常规对照组2个组组间比较,探讨结构性饮食控制(结构

性膳食方案结合t2dm及其mnt相关密集型健康教育)对t2dm干预效果;

通过4组组间比较,探讨在饮食控制的基础上,onog替代部分其他主食摄

入对t2dm患者的进一步干预效果及其他健康效应;

为onog在t2dm患者mnt中的应用及其适宜剂量提供依据;

建立t2dm队列人群膳食生活方式信息库和长期信息跟踪收集机制。

随机、单盲、多组单中心平行试验,使用组间和自身两种对照设计。

有机全胚芽裸燕麦(organic naked oat with whole germ, onog),由内蒙古三主粮实业股份有限公司提供。

根据美国谷物化学师协会(american association of cereal chemists,简称aacc)负责制订的谷物分析与测试方法标准第10版以及推荐性国家标准(gb/t),采用全自动生化分析仪,液相/气相色谱,原子吸收光谱/原子荧光光谱等方法分离并测定以下成分:

(1)水分含量;

(2)宏量营养素(能量、蛋白质及氨基酸组成、碳水化合物、脂肪及脂肪酸);

(3)维生素(维生素a、e、b1、b2、b3、b6、b12、叶酸、泛酸);

(4)膳食纤维(总膳食纤维、不可溶性膳食纤维、可溶性膳食纤维);

(5)无机成分及灰分(钙、磷、钾、钠、铁、铜、锰、镁、锌、硒、铅、汞、砷、氟、镉);

(6)糖类(糖总和、果糖、葡萄糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖淀粉、β-葡聚糖等);

(7)农药残留:六六六、滴滴涕、对硫磷等。

具体营养成分构成见表1,未发现农药残留或重金属物质。

在全国范围内招募志愿者,共813人报名,其中567人经初审认为可能符合试验要求,被邀请参加初筛。本研究遵循自愿参与的原则,在设计阶段经过伦理委员会审核批准,体检前每位患者都在充分了解本研究相关内容后,与本研究的工作人员签署知情同意书。

纳入标准:①选择经饮食控制或药物治疗后病情较稳定,不更换药物品种及剂量,仅服用维持量的成年2型糖尿病病人,空腹血糖>7.8mmol/l和(或)餐后2h血糖>11.0mmol/l,hb1ac>7.0%;②年龄在50-65岁之间;③签署知情同意书;④能按照研究方案服完规定疗程受试物。

排除标准:①1型糖尿病病人;②年龄在50岁以下或65岁以上,妊娠或哺乳期妇女,对受试样品过敏者;③有心、肝、肾等主要脏器并发症,或合并有其它严重疾病,精神病患者,服用糖皮质激素或其它影响血糖药物者;④不能配合饮食控制而影响观察结果者;⑤近3个月内有糖尿病酮症酸中毒以及感染者;⑥短期内服用与受试功能有关的物品,影响到对结果的判断者;⑦凡不符合纳入标准,未按规定服用受试样品,或资料不全影响观察结果者;⑧出现其他可能影响试验干预措施实施和效果的情况者。

剔除标准:①试验期间发生严重不良反应或特殊生理变化、其它意外事件,不宜继续接受试验者;②试验期间病情不断恶化,有可能发生危险而必须采取紧急措施者;③试验期间不愿继续接受试验者;④未遵循试验规定方案而无法判断疗效者;⑤未完成疗程或资料不全者。

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根据电脑程序产生的随机数字序列,将受试者随机分为4组:常规对照组、膳食控制组、50g-onog膳食控制组和100g-onog膳食控制组。对可能影响结果的主要因素及结局指标,如血糖水平、性别、年龄、bmi、病程、服药种类等进行均衡性检验,以保证组间的可比性。

在受试者正式进入试验前,随机数字序列被封装于信封中,由不参与试验者专人保管。本试验为单盲试验,由于无法找到onog的合适安慰剂,故受试者和负责每日行程的研究者无法被盲;实验室人员及数据分析人员不知道分组情况。

(1)所有受试者均被安排入住旅店,统一食宿,由经过培训的工作人员集中管理日常生活。经1周适应期后,受试者被随机分配到以下4组:

常规对照组:实验开始和结束时给予基本健康建议,除此之外无其他干预措施;

膳食控制组:30d试验期间给予结构性膳食方案结合密集型健康教育。具体饮食方案如下,根据《中国居民膳食指南》及《中国糖尿病医学营养治疗指南2010版》,选用中国人群常用食物,设计七日轮转菜谱,其中碳水化合物、脂肪、蛋白质分别平均提供每日摄入总能量的60%、22%、18%,每日膳食纤维摄入量不低于30 g;密集型健康教育的频率为6次/周,每次90分钟,内容涉及mnt相关知识。

膳食控制 50g-onog组:与饮食控制组干预措施相同,另每日早、晚两餐共用50g onog煮制的粥代替其他能量相同的主食。

膳食控制 100g-onog组:与饮食控制组干预措施相同,另每日早、晚两餐共用100g onog煮制的粥代替其他能量相同的主食。

(2)30天试验期间,要求受试者保持运动和用药情况不变。在干预开始的第0天和第30天分别留取血液样本,同时进行体格检查和主观资料的采集;于干预第0d、7d、21d、28d监测指尖空腹血糖、早餐后血糖及血压。经统一培训的调查员负责受试者的每日行程监测,记录受试者每日的食物摄入情况、用药情况及依从性;要求受试者及时记录并报告不良事件(如低血糖反应、胃肠不适、腹泻、便秘、恶心、呕吐、发热、感冒等);试验期间出现的问题将由调查员与受试者进行及时沟通解决;并剔除不能完成试验方案的受试者。于30d干预期始末,记录并评价受试者体力活动水平及能量消耗

(1)问卷调查

一般情况调查:使用自制问卷,收集包括出生日期、性别、婚姻状况、民族、职业、接受教育程度、医疗费用支出、吸烟及饮酒情况、用药史、疾病家族史等的人口学资料;

膳食调查:采用膳食频率问卷(ffq)调查受试者正式干预前1年内的膳食摄入情况;

生存质量调查:于干预前及干预后,采用适合我国t2dm患者的糖尿病生存质量特异性表(dsql)为测评工具,对受试者的生存质量进行评价;

(2)体格检查:于干预前及干预后,分别量取受试者的

身高、体重、腰围、臀围、血压及体脂等身体指标。

(3)血液学指标检测:于干预前及干预后,采集受试者静脉血,进行以下指标的测定。

血糖及胰岛素水平:空腹血糖(fpg)、餐后2 h血糖(pg)、糖化血红蛋白(hba1c)、空腹胰岛素、餐后2 h胰岛素;计算胰岛素抵抗指数

homo-ir=空腹血糖(μu/ml)*空腹胰岛素(mmol/l)/22.5;

血脂水平:总甘油三酯(tg)、总胆固醇(tc)、低密度脂蛋白胆固醇(ldl-c)、高密度脂蛋白胆固醇(hdl-c),计算tc/hdlc和non-hdl-c;

抗氧化指标:丙二醛(mda)、超氧化物歧化酶(sod)、谷光甘肽过氧化物酶(gsh-px)等;

(4)安全性指标检测:血常规、血生化、尿常规、肝肾功能(alat,asat,尿

素氮,肌酐)、心电图、腹部彩超等。

建立数据库,保证资料平行双录入核查,进行itt(intention-to-treat)分析;使用spss for windows 17.0分析软件,p<0.05表示差异有统计学意义。

描述性分析:正态及非正态分布的连续变量分别以平均数(标准差)及中

位数(四分位间距)表示;分类变量以个数(百分数)表示。

(2)统计推断

计量资料:组间比较时,测量两次的指标采用试验干预始末数据的差值作为结局变量,可视情况首先进行适当数据转换,根据是否满足正态性及方差齐性,分别进行单因素方差分析或非参数检验;同一指标不同时间多次测量使用重复测量的方差分析。采用t检验或非参检验进行自身前后比较;

计数资料:采用r×c列联表频数卡方检验。

在实验各阶段,为严格控制实验条件及某些混杂因素,减少偏倚,获得良好的依从性及减少失访率,将使用以下方法进行质量控制。

(1)实验设计阶段:

1)简化研究设计程序,尽量减少不必要的询问及检查项目;

2)主观资料采集尽量使用具有较高信度、效度和反应度的标准化量表(如dsql);自行设计的问卷及研究对象病历等,于正式实验前在t2dm患者中进行小规模预调查,并与相关专家及调查员进行讨论和评价,根据反馈意见多次修改后定稿;

3)随机化分组方案,随机分组使用电脑生成的随机数字表;分组情况保密至受试者确定进入试验当天揭盲;

4)要求受试者在试验期间保持原有体力活动习惯及用药种类和剂量稳定,并将在试验期间进行记录、监督和评价。

(2)实验实施阶段:

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